Major League Soccer anunció que la temporada 2021 de la MLS arrancará el sábado 3 de abril y contará con 34 partidos para cada uno de los 27 clubes de la liga. La temporada 26 de la MLS concluirá en Decision Day, el 7 de noviembre, y los Audi 2021 MLS Cup Playoffs comenzarán el 19 de noviembre. La MLS Cup se disputará el sábado 11 de diciembre.

Se permitirá a los clubes iniciar la pretemporada el 22 de febrero, seis semanas antes del fin de semana inaugural de MLS is Back. De acuerdo con los protocolos de salud y seguridad de la MLS, los jugadores deberán estar en cuarentena y realizar entrenamientos individuales al reportarse con sus clubes.

La temporada 2021 contará con el debut del club número 27 de la liga, Austin FC, y su nuevo estadio de clase mundial. MLS también celebrará la apertura de dos nuevos estadios de fútbol en Ohio esta temporada, el recinto de FC Cincinnati y el de Columbus Crew SC. Además de los partidos de la temporada regular, la temporada 26 incluirá el MLS All-Star Game presentado por Target, Campeones Cup y Leagues Cup a fines del verano. Los clubes de la MLS también participarán en la Lamar Hunt U.S. Open Cup, Canadian Championship y Liga de Campeones Concacaf Scotiabank en 2021.

La liga también prevé que decenas de jugadores compitan por sus respectivas selecciones nacionales en competencias como las eliminatorias a la Copa Mundial de la FIFA, las finales de la Liga de Naciones de la Concacaf, la Copa Oro de la Concacaf, la Copa América, el Eurocopa y los Juegos Olímpicos de Verano.

Con Austin FC, la temporada 2021 contará con 27 clubes, 14 en la Conferencia del Este y 13 en la Conferencia del Oeste.

Conferencia Oeste
Austin FC 
Colorado Rapids 
FC Dallas 
Houston Dynamo FC 
Sporting Kansas City 
LA Galaxy 
Los Angeles Football Club 
Minnesota United FC 
Portland Timbers 
Real Salt Lake 
San Jose Earthquakes 
Seattle Sounders FC 
Vancouver Whitecaps FC

Conferencia Este
Atlanta United 
Chicago Fire FC 
FC Cincinnati 
Columbus Crew SC 
D.C. United 
Inter Miami CF 
Club de Foot Montreal 
Nashville SC 
New England Revolution 
New York City FC 
New York Red Bulls 
Orlando City SC 
Philadelphia Union 
Toronto FC